F. Dadkhah, M.R. Safarinejad, M.A. Asgari, S.Y. Hosseini, A. Lashay, E. Amini

Повышение эффективности силденафила при включении аторвастатина в лечение мужчин с гиперхолестеринемией, страдающих эректильной дисфункцией, по сравнению с монотерапией силденафилом несмотря на первоначальный успех применения силденафила, главной проблемой для всех урологов остается большое количество противопоказаний для лечения данным препаратом и его неэффективность у ряда пациентов. Цель настоящего исследования определить безопасность и эффективность дополнительного лечения аторвастатином для восстановления нормальной эректильной функции у мужчин с гиперхолестеринемией, у которых лечение силденафилом было неэффективно. В исследовании принимал участие 131 мужчина, страдающий эректильной дисфункцией (ЭД), не восприимчивый к силденафил цитрату. Пациенты были разделены на 2 группы. 1-я группа включала 66 человек, которые получали по 40 мг аторвастатина ежедневно. 2-я группа состояла из 65 человек, ежедневно получавших плацебо. Пациенты обеих групп получали по 100 мг силденафила ежедневно в течение 12 нед. Эректильная функция оценивалась по 5-й версии анкеты Международного индекса эректильной функции (МИЭФ) и на основании Международного вопросника по эффективности (МВЭ). Биохимическое исследование крови и анализ липидного профиля (общий холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой и высокой плотности соответственно ЛПНП, ЛПВП) проводили перед исследованием и на 6-й и 12-й неделях исследования. По сравнению с группой плацебо у пациентов, принимающих аторвастатин, отмечена положительная динамика при ответе на вопросы анкеты МИЭФ и МВЭ. Анализы внутри подгруппы, получающей аторвастатин, показали, что результаты лечения зависят от возраста пациента, стадии ЭД и начального уровня ЛПВП. У пациентов со средней и тяжелой стадией ЭД результат лечения аторвастатином лучше, чем у пациентов с начальной стадией ЭД. Ни один из пациентов, принимавших аторвастатин, не достиг 5-го уровня по шкале МИЭФ, и ни у кого из пациентов полностью не восстановилась эректильная функция, определенная по МИЭФ-5. Дальнейшее исследование необходимо для тестирования длительного применения аторвастатина у мужчин, страдающих ЭД и не чувствительных к монотерапии силденафилом.

Введение

Эпидемиологические исследования в социуме показывают, что ЭД это общественная проблема. ЭД страдают 150 млн мужчин на планете. К 2025 г. их количество увеличится до 300 млн.

Силденафила цитрат эффективный пероральный препарат первой линии для лечения ЭД. Считалось, что это довольно эффективный препарат для лечения ЭД у большинства мужчин. Однако не у всех пациентов, страдающих ЭД, получен положительный эффект при лечении силденафилом. Наиболее частая причина снижения эффективности повышение порога чувствительности к препарату. У определенного количества пациентов, резистентных к препарату, возможен положительный эффект после инструкций и обучения по применению лекарства. Эффективность силденафила также ниже у пациентов с факторами риска, такими как сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз.

Препараты, влияющие на ЦНС (агонисты допамина и аналоги меланокортина), использовались у пациентов, не чувствительных к применению силденафила, с различным уровнем успеха. Однако растущее количество мужчин с ЭД и значительное количество пациентов, которым противопоказано такое лечение или оно неэффективно, обозначили проблему для урологов: как лечить больных с ЭД, у которых неэффективна терапия силденафилом?

Гиперлипидемия фактор риска развития ЭД. У 42% мужчин, страдающих ЭД, имеется гиперлипидемия. У пациентов с ЭД без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается дефект периферических сосудов в виде эндотелийзависимой или эндотелийнезависимой вазодилатации. Окисленные ЛПНП тормозят расслабление сосудов гладкой мускулатуры, оказывая влияние на клетки эндотелиальной оболочки. Также высокий уровень ЛПНП может влиять на стадию ЭД. В действительности стадия ЭД зависит от уровня дислипидемии, тромбоза и атеросклеротических биомаркеров. Ингибитор тригидрокси-3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (статины) ослабляет воздействие окисленных ЛПНП на эндотелиальные клетки, в результате повышается активность NO главного вазодилататора, способствующего пенильной эрекции. Аторвастатин повышает силденафилиндуцированную вазодилатацию через NO-опосредованный механизм. Предполагалось, что у пациентов с гиперлипидемией лечение статинами оказывает защитное действие и на эректильную функцию.

В экспериментальных исследованиях аторвастатин улучшал результаты лечения ЭД на фоне сахарного диабета и восстанавливал отклик на лечение силденафилом. Лечение статинами было эффективно также после радикальной позадилонной простатэктомии у пациентов без гиперхолестеринемии. У мужчин с гиперхолестеринемией как единственным фактором риска развития ЭД лечение аторвастатином тоже было эффективно. Плацебо-контролируемое исследование показало, что лечение аторвастатином улучшает эректильную функцию и усиливает ответ на лечение силденафилом у рефрактерных к силденафилу пациентов.

Материал и методы

Участники исследования

С февраля 2006 г. по ноябрь 2007 г. для исследования были отобраны 182 мужчины, не чувствительные к монотерапии силденафилом, в возрасте от 18 до 72 лет. Они были обследованы в нашей клинике по поводу чувствительности к силденафилу. Все участники были женаты и имели регулярные половые контакты по меньшей мере 1 раз в неделю. ЭД была определена как неспособность достигать или поддерживать эрекцию, достаточную для завершения полового акта. Всем пациентам раздали инструкцию по применению силденафила. Инструкция подчеркивала, что силденафил необходимо принимать на пустой желудок, правильное время приема силденафила (за 30 мин 2 ч до полового контакта) и необходимость стимуляции полового члена. Эректильная функция характеризовалась по 5-балльной шкале Международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5): отсутствие ЭД (22-25), незначительная ЭД (17-21), незначительно-умеренная ЭД (12-16), умеренная ЭД (8-11), тяжелая ЭД (5-7). Участники были разделены на 5 возрастных групп: 18-30, 31-40, 41-50, 51-60 и 61-70 лет. После инструктажа по корректному применению силденафила все пациенты повторно получили 100 мг силденафила. В исследовании приняли участие только те пациенты, которые по шкале МИЭФ-5 набрали не более 21 балла.

Медицинская комиссия по этике Исследовательского центра нефрологии и урологии дала согласие на проведение исследования. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании. Исследование было проведено согласно Хельсинской декларации.

Условия участия в исследовании

Ключевыми условиями участия в программе были отсутствие ответа на повторное применение 100 мг силденафила после изучения инструкций по применению препарата, уровень общего холестерина <200 мг на 100 мл и уровень ЛПНП <160 мг на 100 мл, клинический диагноз ЭД более 6 мес, отношения с партнером более 6 мес и отсутствие противопоказаний как к терапии статинами, так и к применению силденафила.

Пациентов исключали из исследования, если у них имелись заболевания почек (уровень креатинина >2 мг на 100 мл) или печени (уровень аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в 1,5 раза выше верхней границы нормы), уровень креатинкиназы на 25% выше верхней границы нормы, неврологические или психические заболевания, эндокринологические заболевания, нерегулируемые заболевания сердечно-сосудистой системы, такие, как гипертония (уровень артериального давления выше 150/100 мм рт. ст.), гипотония (уровень артериального давления ниже 90/50 мм рт. ст.), ишемическая болезнь сердца и аритмия, заболевания или оперативные вмешательства на органах таза, алкоголизм, использование лекарств, которые могут привести к ЭД, наследственные проблемы и использование в анамнезе или в настоящее время антигиперлипидемических препаратов.

Критерии оценки

У пациентов были проведены следующие лабораторные исследования: детальный биохимический анализ крови, изучение липидного профиля (общий холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП) и общий анализ крови. Биохимический анализ крови и оценку липидного профиля повторяли на 6-й и 12-й нед исследования. Эректильную функцию оценивали с помощью МИЭФ-5 общепринятой, отражающей все аспекты эректильной функции анкеты, часто применяемой в клинических исследованиях. Полная версия МИЭФ состоит из 15 вопросов (МИЭФ-15), которые оценивают различные сферы сексуальной функции мужчины. Анкета МИЭФ-5 содержит 5 характерных вопросов (вопросы 2, 4, 5, 7 и 15) из МИЭФ-15.

Вопрос 2: Когда вы добиваетесь эрекции после возбуждения, как часто ваша эрекция бывает достаточной для интроекции?

Вопрос 4: Во время полового акта как часто вы способны поддерживать эрекцию после того, как вы проникли в полового партнера?

Вопрос 5: Во время полового акта как трудно бывает поддерживать эрекцию для завершения полового акта?

Вопрос 7: Когда вы пытались совершить половой акт, как часто эти попытки заканчивались вашим удовлетворением?

Вопрос 15: Как вы оцениваете свою уверенность в том, что вы можете добиться эрекции?

Эти вопросы оценивают эректильную функцию. Максимальное количество баллов для МИЭФ-5 25. ЭД констатируют в тех случаях, если количество баллов не более 21.

Критерии ответа на вопросы:

1. не было попыток полового контакта;
2. почти никогда/никогда;
3. несколько раз (гораздо меньше половины случаев);
4. иногда (около половины случаев);
5. большее количество раз (гораздо больше половины случаев);
6. почти всегда/всегда.

131 пациент, соответствовавший критериям отбора и согласившийся с условиями участия в программе, был допущен к исследованию.

Протокол лечения

Исследование состояло из оценки первоначальной стадии заболевания в течение 4 нед и периода лечения. После обследования пациенты были разделены на 2 группы: в 1-й назначали аторвастатин 40 мг в день (66 человек), во 2-й плацебо (65 человек). Пациентов проинструктировали о необходимости принимать 100 мг силденафила за 1 ч до сексуального возбуждения. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, были обязаны иметь половые контакты, по меньшей мере раз в неделю. Исследование проходило вслепую, т.е. ни исследователи, ни пациенты не знали, кто получает лекарство, а кто плацебо.

Оценка результатов исследования

Анкета МИЭФ-5 была основным способом оценки улучшения эректильной функции. Первой опорной точкой было улучшение эректильной функции согласно увеличению суммарного количества баллов по анкете МИЭФ-5. Второй опорной точкой стали положительные ответы на вопрос 4 (поддержание эрекции после интроекции) и вопрос 5 (поддержание эрекции для завершения полового акта). Конечной точкой исследования стал утвердительный ответ на вопрос: «Лечение, которое вы принимаете, улучшило вашу эрекцию?»

Результаты

Характеристика пациентов

Возраст пациентов колебался от 41 года до 70 лет. Средний возраст составил 62,7±6,4 года, средняя продолжительность ЭД 3,8±1,7 года. Из 131 пациента, отобранного для исследования, 118 завершили его. Иначе говоря, обе группы были сопоставимы по демографическим и клиническим характеристикам. Среднее количество силденафила, принимаемое 1 пациентом, составило 18,8 мг в группе лиц, принимающих силденафил, и 12,4 мг в группе плацебо.

Эффективность лечения

В начале исследования общее количество баллов по шкале МИЭФ-5 в обеих группах было относительно одинаковым. После исследования общее количество баллов у пациентов, принимающих аторвастатин с силденафилом, существенно повысилось по сравнению с таковым у пациентов, принимающих силденафил с плацебо. Различия стали существенными на 6-й нед. Впоследствии не было существенных изменений до конца исследования (12-я нед). У пациентов, принимающих плацебо, наблюдалось незначительное улучшение. Пациенты, принимающие аторвастатин, имели большее суммарное количество баллов по шкале МИЭФ-5, чем пациенты, принимающие плацебо (13,9±3,7 против 10,5±3,3). Однако ни у кого из пациентов не восстановилась нормальная эректильная функция (суммарный балл >21).

27 (45,8%) пациентов, принимающих аторвастатин, были удовлетворены своей сексуальной функцией (>3 баллов при ответе на вопрос 7).

Изменения по сравнению с началом исследования у пациентов, принимавших аторвастатин, были значительно более выраженными, чем у пациентов, принимавших плацебо. При ответе на вопросы 2 и 5 среднее количество баллов у пациентов, принимавших аторвастатин, увеличилось на 35 и 38,1% соответственно. Ни у кого из пациентов, принимавших аторвастатин, не получено максимального количества баллов (5) при ответе на вопросы анкеты МИЭФ-5.

Анализ внутри подгруппы, принимающей аторвастатин, показал, что изменения количества баллов при ответе на вопросы анкеты МИЭФ-5 зависят от возраста, стадии ЭД и первоначального уровня ЛПНП. Изменения общего количества баллов при ответе на вопросы анкеты МИЭФ-5 лучше у пациентов со средней и тяжелой стадией ЭД, у пожилых пациентов, у пациентов с первоначально низким уровнем ЛПНП.

У пациентов со средней стадией ЭД, которые получали аторвастатин и силденафил, отмечено максимальное увеличение общего количества баллов по шкале МИЭФ-5 (43%) по сравнению с пациентами, имеющими незначительно-умеренную (18,2%) и тяжелую (42,7%) стадии ЭД. На 12-й неделе исследования возрастная группа 61-70 лет достигла максимального эффекта (42,7%) по сравнению с возрастными группами 41-50 и 51-60 лет (39,9 и 34,9% соответственно). Более того, аторвастатин оказался эффективным у пациентов с факторами риска, например, такими как сахарный диабет. После 12 нед лечения средний уровень баллов при ответе на вопросы ГВЭ значительно увеличился у группы пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Удельный вес мужчин, которые ответили «да» на вопросы ГВЭ, выше в группе пациентов, принимавших аторвастатин (61%), по сравнению с группой лиц, принимавших плацебо (17%).

Вторичный анализ

Уже через 1 нед проявились значительные отличия у пациентов, принимавших аторвастатин, по сравнению с первоначальным уровнем. Пациенты со средней и тяжелой стадией ЭД лучше отвечали на лечение аторвастатином, чем пациенты с незначительно-умеренной стадией заболевания. Аторвастатин способствовал снижению уровней общего холестерина, триглицеридов и ЛПНП. Анализ показал, что при лечении аторвастатином снижается уровень ЛПНП. Коэффициент снижения уровня ЛПНП у пациентов, принимавших аторвастатин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, составил 2,68. Наблюдалась благоприятная тенденция снижения уровня ЛПНП после лечения аторвастатином по сравнению с первоначальным уровнем ЛПНП. Однако зависимости между степенью снижения уровня ЛПНП и увеличением общего количества баллов по шкале МИЭФ-5 не выявлено.

Отношение между сопутствующими факторами риска и изменением стадии ЭД было изучено с помощью кратного регрессионного анализа. У пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертензией и ИБС отмечено одинаковое увеличение баллов по таблице МИЭФ-5 (40%). Однако увеличение баллов у курящих пациентов составило 52,6%. Из 1-й группы 31 (62,5%) пациент заявил, что продолжит принимать аторвастатин, но только 25 (42,4%) человек указали на то, что препарат соответствовал их ожиданиям.

Побочные действия

В процессе исследования не замечено серьезного побочного действия аторвастатина. Исследователи зафиксировали некоторые побочные эффекты, такие как запор (у 7,6%), диспепсию (у 6,1%) и абдоминальные боли, головную боль, миалгию (у 3%). Однако 4 пациента, принимавшие аторвастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных действий. В процессе исследования не выявлено значительного повышения уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и креатинкиназы по сравнению с аналогичными показателями в группе мужчин, принимавших плацебо.

Обсуждение

В результате исследования у 37% пациентов, рефрактерных к монотерапии силденафилом, улучшилась эректильная функция после введения в лечение дополнительно аторвастатина. Выделяют следующие статины: аторвастатин, флувастатин, симвастатин, правастатин и розувастатин. Они обладают эндотелий-ассоциированной антитромбической, антипролиферативной и антидислипидемической активностью. Наши результаты совпадают с данными Herman и соавт. и Bank и соавт. Используя анкету МИЭФ-5, Herman и соавт. обнаружили увеличение суммарного количества баллов на 7,8 у 12 мужчин с умеренно-тяжелой степенью ЭД и уровнем ЛПНП 100 мг и выше на 100 мл. Bank и соавт. установили, что по сравнению с плацебо значительно уменьшается выраженность симптомов ЭД.

В результате исследования, несмотря на значительное улучшение эректильной функции, никто из пациентов не достиг нормальной эрекции. Это говорит о том, что кратковременного лечения недостаточно. У мужчин с ИБС агрессивное лечение холестеринпонижающими препаратами может привести к регрессии заболевания, но для этого необходимо продолжительное лечение (больше года). У большинства мужчин имеется несколько факторов риска развития ЭД, и поэтому им необходим длительный курс терапии. Однако мы не заметили положительных эффектов после 6-й недели лечения аторвастатином. Вероятность развития ЭД у мужчин с несколькими факторами риска, такими как артериальная гипертензия, курение, дислипидемия и сахарный диабет, значительно выше. Основным выводом исследования является корреляция между первоначальным уровнем сексуальной функции и ответом на лечение аторвастатином. Вопреки ожиданиям, пациенты с хорошим первоначальным уровнем сексуальной функции не достигли лучшего результата после лечения. Улучшение сексуальной функции у пациентов с умереннонезначительной стадией ЭД составило 17,5%, у пациентов с тяжелой стадией ЭД 42%. Возможно, у пациентов с тяжелой стадией ЭД имеется более серьезное поражение эндотелия сосудов. Было доказано, что статины, особенно аторвастатин, оказывают положительное влияние на клетки эндотелия. Статины проявляют эндотелий-ассоциированную антитромбическую, антипролиферативную и антидислипидемическую активность. Именно поэтому у пациентов с тяжелым поражением эндотелия сосудов получен лучший ответ на лечение. Однако некоторые исследования показывают, что возможны случаи возвращения к прежней стадии ЭД на фоне лечения статинами. У 5 мужчин, страдающих ИБС, на фоне лечения симвастатином усилилась ЭД. Solomon и соавт. заявили, что терапия статинами у пациентов с факторами риска может привести к дальнейшему ухудшению ЭД. Возможная причина этого явления липофильность симвастатина. Симвастатин может вызвать лекарственно-индуцированную периферическую нейропатию пенильных нервов. Другая причина может скрываться в методологии: в разных исследованиях используются различные показатели для определения эректильной функции.

Улучшение состояния сосудов кавернозных тел при применении статинов уже доказано. В нашем исследовании приняли участие мужчины с гиперлипидемией. Мы убедились, что у пациентов с гиперлипидемией присутствует эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая вазодилатация.

Лечение ЭД, такое как применение иФДЭ-5, является паллиативным. Лечение ЭД должно быть направлено не только на улучшение эректильной функции, но и на лечение других состояний, сопутствующих ЭД. Другими словами, иФДЭ-5 не являются панацеей. Мы столкнулись не только с пациентами, не чувствительными к силденафилу, но и с пациентами, которые прервали прием силденафила, несмотря на его эффективность. Из пациентов, чувствительных к силденафилу, 20-50% прервали прием препарата. На этом фоне растущее количество пациентов с ЭД, которым силденафил противопоказан или его прием неэффективен, делает разработку новых пероральных препаратов для лечения ЭД первостепенной задачей.

Заключение

Среди мужчин с гиперхолестеринемией, не чувствительных к силденафилу, аторвастатин значительно улучшает эректильную функцию приблизительно у 1/3 пациентов. Однако данное лечение полностью не восстанавливает сексуальную функцию. Длительный эффект не был оценен. Необходимы дополнительные исследования.

Комментарии

Логически коррекция общих с сердечно-сосудистыми заболеваниями факторов риска ЭД должна положительно влиять на результаты лечения нарушений эрекции. Тем более, что атеросклеротическое поражение сосудистой стенки играет важную роль в патологии эндотелия, в том числе и кавернозных тел. Данное положение можно считать вполне обоснованной гипотезой. Но как любая гипотеза, она должна быть подтверждена фактами. Попытку такого подтверждения делают иранские авторы, изучившие группу больных ЭД, которым не помогало лечение по требованию даже самой высокой дозой силденафила в 100 мг. Всего был обследован 131 больной, из которых 66 получали 100 мг силденафила перед планируемым половым актом в комбинации с ежедневным приемом 40 мг аторвастатина, а 65 получали эту же дозу силденафила в сочетании с плацебо. Лечение в обеих группах продолжалось 12 нед, а его эффективность оценивалась по шкале Международного индекса эректильной функции (МИЭФ-5). В результате исследования у 37% пациентов, рефрактерных к монотерапии силденафилом, улучшение эректильной функции достигнуто после введения в лечение дополнительно аторвастатина. Важно отметить, что наилучший эффект наблюдался в подгруппе больных с изначально более низким уровнем липопротеидов низкой плотности. Авторы связывают положительный эффект аторвастатина не только с антидислипидемической, но и с эндотелий-ассоциированной антитромботической активностью. Тем не менее было отмечено, что в результате исследования, несмотря на значительное улучшение эректильной функции, никто из пациентов не достиг нормальной эрекции. Это диктует необходимость не только длительной и регулярной терапии статинами, но и столь же длительной регулярной терапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5), возможно, более длительного действия (тадалафил). Эффективность подобной комбинации еще предстоит изучить. Предстоит также ответить на вопросы, насколько статины отрицательно влияют на либидо и не превышает ли этот отрицательный эффект то положительное, что дают статины с точки зрения улучшения качества эрекции. Итак, как и во многих других случаях, новые знания и факты порождают новые вопросы. Тем не менее комбинированную терапию ЭД с помощью иФДЭ-5 и статинов мы считаем весьма перспективной и оправданной, особенно в группе больных с дислипидемией.

А.В. Живов, кандидат медицинских наук

Выделение дислипидемии в качестве отдельного фактора риска развития метаболического синдрома и эректильных расстройств известна достаточно давно. При анализе концентрации липидов и васкуляризации полового члена посредством допплеровского исследования у здоровых мужчин с ЭД, не имеющих других заболеваний, в 60% случаев были отмечены патологические изменения со стороны липидного спектра крови (Billups K., Fredrich S., 2000). У пациентов с дислипидемией в 91% случаев были обнаружены патологические изменения артерий полового члена. В настоящее время в научной литературе все чаще появляются исследования, свидетельствующие о внедрении патогенетического подхода к лечению ЭД, и цитируемый обзор еще раз подтверждает данный тезис. В связи с этим изучение влияния коррекции липидного спектра крови на эректильную функцию представляется весьма актуальным и перспективным. Результаты, полученные в исследовании коллег из Ирана, свидетельствуют об эффективности терапии статинами (аторвастатина) у пациентов с ЭД и гиперхолистеринемией. При этом у 37% пациентов, ранее не отвечавших на лечение силденафилом в максимальной дозировке, достигнут эффект улучшения эректильной функции за период наблюдения в 12 нед. Несмотря на достаточно небольшой период наблюдения и отсутствие данных о возможных долгосрочных нежелательных эффектах (снижение либидо и периферическая нейропатия), приведенные данные можно считать обнадеживающими и перспективными. Кроме того, логичным выводом данной работы является необходимость проведения скринингового исследования липидов крови у пациентов с расстройствами эрекции.

Е.А. Ефремов, кандидат медицинских наук